皮肤性病

预防性人乳头瘤病毒疫苗的新进展

作者:佚名 来源:中华皮肤科杂志 日期:2018-01-09
导读

          人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)是一种无包 膜的小DNA病毒,可引起许多皮肤黏膜良性增生性疾病、宫颈癌、头颈癌和肛门直肠肿瘤等。全球27.9%,30%的癌症 与HPV感染有关,预防HPV感染可减少HPV感染相关肿 瘤发生。10余年来始陆续批准上市的预防性HPV疫苗有效 地预防高危型HPV感染,并间接保护未接种者。

关键字:  乳头瘤病毒 

        人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)是一种无包 膜的小DNA病毒,可引起许多皮肤黏膜良性增生性疾病、宫颈癌、头颈癌和肛门直肠肿瘤等。全球27.9%,30%的癌症 与HPV感染有关,预防HPV感染可减少HPV感染相关肿 瘤发生。10余年来始陆续批准上市的预防性HPV疫苗有效 地预防高危型HPV感染,并间接保护未接种者。本文就预 防性HPV疫苗临床应用中广受关注的问题,如预防感染作 用、安全性、免疫接种指南推荐方案等作一综述。

一、HPV感染的流行病学

        HPV已有206个亚型被鉴定,其中40个亚型仅感染肛 门、生殖道和口腔黏膜上皮。全球HPV感染率为10.4%, 约29.1亿女性为HPV携带者,其中16.9%为25岁以下妇女, 32%为HPVl6或18型感染b1。HPV感染是常见性传播疾病 之一,初次性生活后第1年的累计感染率估计为30%。性活跃女性的生殖器HPV感染高峰在25岁前,某些国家地区女性在45岁有第2个感染高峰。70%一90%的HPV感染无症状并在1~2年内自行消退。一项全球性荟萃分析显 示,宫颈细胞学检查结果正常的女性HPV感染标化患病率 约11.7%。全球每年527 624名妇女被诊断为宫颈癌,每年 265 672名妇女死于宫颈癌。几乎所有宫颈癌都是高危型 HPV持续性感染导致,约70%的宫颈癌和50%的宫颈癌前病变2、3级宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia.CIN2/3)]由HPVl6和18型导致[7],HPV 31、33、35、 39、45、5l、52、56、58和59型导致另外22%的侵袭性宫颈癌。男性HPV感染也不容忽视,有高危性行为者和HIV 携带者感染率较高(可高达93%),87%的外阴上皮内瘤变 (vulvar intraepithelial neoplasia,VIN)HPV阳性。HPVl6和 18型还导致约60%的HPV阳性阴道癌和阴道癌前病变、 35%。77%的HPV阳性外阴癌以及75%~80%的外阴癌前病 变12缸、70%.85%的肛门癌及肛门癌前病变[即2级和3级肛 门上皮内瘤变(anal intraepithelial neoplasia,AIN),AIN粥j、 35%~40%的阴茎癌和70%~80%的HPv阳性阴茎癌。

二、预防性HPV疫苗

        迄今有3种以病毒结构蛋白L1环化而成的病毒样颗粒 (virus—like particle,VLP)为基础的预防性HPV疫苗被批准上 市。2006年批准的4价疫苗Gardasil/Silgard靶向HPVl6、 18型及导致90%生殖器疣的HPV6和11型;2007年批准的2价疫苗Cervarix靶向引起70%宫颈癌的HPVl6和18型; 2014年批准的9价疫苗Gardasil.9预防HPV 16、18、6、11、 31、33、45、52和58型感染。这些疫苗可刺激机体产生HPV 主要衣壳蛋白L1中和抗体,包括黏膜表达抗体,直接中和病 毒,阻止HPV入侵,预防相关型别HPV感染。2006年第1个 HPV疫苗被批准使用至今,已有60多个国家和12个地区应 用。9个高收入国家的大面积接种随访表明[23,20岁以下接 种女孩的HPVl6/18感染率下降64%,20—24岁接种女性下 降31%,且感染下降幅度与疫苗接种人口覆盖率成正比。2价 疫苗临床试验观察到的交叉保护作用使得HPV 31、33和 45型的感染率减少28%。

三、HPV预防性疫苗的免疫保护作用

        (一)对女性的免疫保护作用:接种HPV疫苗后可出现 极佳抗体应答,抗体反应持续时间对HPV感染预防效果至 关重要。9~15岁青少年接种2价、4价和9价疫苗后,抗体 滴度持续时间可分别达10、9.9年和5年。低年龄段接 种者抗体产生能力更强,抗体保护作用也更强。多项大型多 中心、双盲、安慰剂对照临床试验证实,3种疫苗有预防HPV 新发或持续性感染、降低生殖器疣发生率及预防CIN的作 用,且既往未感染HPV的女性接种效果好。4价和9价疫 苗可更好地预防疫苗针对的HPV型相关1~3级阴道上皮 内瘤变(vaginal intraepithelial neoplasia,VAIN)、VIN3及生殖 器疣。

        1.4价疫苗:9~15岁女性接种4价疫苗18个月后,疫苗针 对的HPV型抗体几何均数滴度(geometric mean titers,GMT) 为16~26岁接种女性的2~3倍,可以预防HPV6和11型相 关生殖器疣(近100%),将肛门生殖器疣发病率降低 83%。2项大型随机双盲安慰剂对照试验对17 000多例 青少年和年轻女性接种4价疫苗的免疫保护作用评估发现, 4价疫苗对从未感染HPV人群,疫苗同型HPV导致的CIN2 或更严重疾病的预防作用为97%~100%,随访3年,预防作 用下降至约44%。提示纳入试验的绝大多数人已处于 性活跃期且既往已感染过疫苗同型HPV。一项非临床试验 环境收集的数据证实,4价疫苗接种后,HPV相关的宫颈疾 病和生殖器疣的患病率均降低幽。

        2.2价疫苗:一项纳入18 000多例15—25岁女性的大型 随机临床试验证实,从未感染过HPV的女性接种2价疫苗 后,预防HPVl6、18型所致CIN2或更严重疾病的有效性为93%,平均随访3年后,有效性降低至53%。总体2价疫苗与 4价疫苗的免疫保护作用基本一致,而2价疫苗的性价比更 具优势阳。一项随机双盲Ⅲ期临床试验表明,大于25岁 女性接种2价疫苗可有效保护HPVl6、18型感染及相关宫颈 异常,对非疫苗覆盖的HPV31、45型感染也有一定预防作 用,但整体获益低于较年轻女性;25~35岁、36~45岁、45岁 以上3个年龄段的5 752名女性HPV感染率均达15%,接种 2价疫苗后随访40个月,对HPVl6或18型相关持续性宫颈 感染、CINl或更严重疾病的总体保护作用为44%,对无HPV 感染史接种者的保护作用为81%,并对HPV31和45型宫颈 感染有较强的交叉保护作用乜“。另一项临床试验发现,接种 2价疫苗可明显降低肛门HPVl6、18型感染(84%),与预防 宫颈感染的作用相近,可见接种该疫苗对预防女性肛门HPV 感染及相关癌症有益。

        一项Ⅱ期/Ⅲ期随机对照I临床试验评估18~25岁中国女 性接种3剂2价HPv疫苗的疗效,显示2价疫苗对HPVl6/18 宫颈感染和相关病变及HPV31、33、45型感染有效,并且第 1次接种后的5年均有持续高滴度抗体反应。安全f生问题被 认为临床可接受。

        3.9价疫苗:9价疫苗可以预防更多型HPV感染而被认 为可更大程度预防宫颈癌(70%一90%)。9价疫苗对9~26岁 女性接种者HPV6、11、16和18型的免疫保护性与4价疫苗相 当,疫苗针对的HPV各型抗体的GMT约为16~26岁接种女 性的2倍。一项随机临床试验观察了9价疫苗对约14 000例 16—26岁女性的免疫保护作用。从未感染过HPV的人群接 种9价疫苗,预防HPV 31、33、45、52和58型相关CIN2或更 严重疾病、VIN2或3以及VAIN2或3的有效性为97%,宫颈、 阴道和外阴高级别病变发生率与4价疫苗相同。

        (二)对男性的免疫保护作用:9~15岁男性接种4价疫苗 18个月后,针对疫苗覆盖的HPV型抗体的GMT不低于同龄女 性接种者;9~15岁和16~26岁男性接种9价疫苗后针对疫 苗覆盖的HPV型抗体的GMT与16~26岁女性相似。10~18岁和10一14岁男性接种2价疫苗后针对疫苗覆盖的 HPV型抗体的GMT比15~25岁和10—14岁女性接种者 高。一项安慰剂对照的国际性临床试验评估了4价HPV疫 苗对4 065例16~26岁男性的免疫保护作用,结果显示,无 HPV感染史男性接种3剂疫苗后预防HPV6、11、16、18型相关 外生殖器病变的作用达90%,预防其持续性感染的作用为 86%。对总体人群(有或无HPV感染)的免疫保护作用较低: 预防外生殖器疣的有效性66%,预防持续性HPV感染的有效 性为48%。一项纳入602例男性同性恋者(MSM)的研究评 估了接种HPV疫苗对疫苗覆盖的HPV感染相关AIN的预防 作用。结果表明,疫苗对未感染HPV的MSM人群的保护作用 高于总体MSM人群(分别为78%和50%)。

        (三)HPV疫苗的交叉保护作用:病毒系统发育过程中, HPVl6型与HPV31和33型有关,HPVl8与HPV45有关。这 些病毒亚型共享主要衣壳蛋白L1部分氨基酸序列。多 项临床试验对交叉保护、再感染保护作用及HPV感染型别 流行状况的随访分析发现,2价和4价疫苗能刺激机体产生针对非疫苗覆盖HPV亚型的交叉保护抗体,如针对HPV3 1、 33和45的交叉保护m。2价疫苗对HPV31、33和45的交 叉保护比4价更强‰3。但这种交叉保护非常不确定,高危型 HPV基因序列如31型常有变异,对2价疫苗是否可以预防 HPV31型阳性引起的CIN尚有争议。HPV6、1 1型与HPVl6 或18型在系统发育中没有相关性。9价疫苗的交叉保护作 用还需进一步研究证实。苏格兰的一项研究对2价疫苗接种 者5 765份宫颈薄层液基细胞学检测(Thinprep cytologic test, TCT)结果显示,HPVl6/18型感染患病率显著降低,HPV31/ 33/45型感染被交叉保护。另一项研究显示,接种3剂2价 疫苗的女性HPVl6/18和HPV31/33/35型的保护作用分别为72.8%和55.2%。

        (四)不同HPV疫苗的免疫原性比较:青年女性和12~15岁青少年女性接种3次2价和4价疫苗的头对头试验(非 安慰剂对照)表明,5年后血清抗HPVl6抗体阳性滴度都很 高,2价疫苗比4价疫苗的血清抗HPVl6/18抗体反应更强, 2价疫苗基于VLP的GMT也显著高于4价疫苗。9价疫苗可 诱导与4价相似的抗HPVl6/18血清反应。4价疫苗接种后 48个月时对HPVl6和18的CD4+T细胞应答以及针对 HPVl8的记忆B细胞数均显著低于2价疫苗阳?,97%以上女 性接种者HPVl6血清抗体均阳性。4价E403和2价E41 3疫苗接种 25~45岁女性后抗HPVl6抗体峰值与16~26岁女性接种 者无异。两年龄组4个月随访结果也相似。而25。45岁妇 女接种2价疫苗诱导的抗HPVl8抗体峰值明显低于年轻女 性接种者,并在24个月时降至非保护性自然感染的抗体滴 度。9价疫苗有类似的抗HPVl8、45型抗体滴度下降现 象(https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM428669.pdf)。

        (五)对生殖道疣和癌前病变发病率的影响:澳大利 亚和丹麦年轻女性大面积接种HPv疫苗后,生殖道疣 发病率显著下降,未免疫接种的男性HPV感染和生殖器疣发 病率也明显下降,25~29岁女性高级别CIN发病率下降达 17%。类似结果在瑞典和美国的大样本研究中也观察到。

        (六)预防口咽癌:3种HPV疫苗对预防口咽癌尚缺乏有 效评估。一项7 466例随机双盲临床试验表明,2 910例接种 疫苗后仅1例HPV阳性,对照组2 924例中15例HPV阳性, 疫苗预防口腔感染HPV的估计效力为93%m]。最近对150例 27~45岁男性接种3剂4价疫苗的研究显示,不仅在接种者 血清中检测到抗HPV抗体,在漱口收集液和(或)棉棒收集 的口腔标本中也检测到抗HPV抗体,唾液抗体浓度与血清 抗体水平显著相关,可见免疫接种人群对口咽部HPV感 染也有一定保护作用。

四、疫苗安全性

        有一些报告HPV疫苗接种的不良事件,如头痛、恶心、 呕吐、疲劳、头晕、晕厥及全身乏力等。注射部位轻微反应是 最常见不良事件。严重不良事件的报道罕见,未能确定与疫 苗的相关性。有研究报告接种4价疫苗后的自身免疫性不 良事件。然而没有证据支持4价疫苗与自身免疫事件的关联。与其他疫苗相比,相近年龄段个体的格林一巴利综 合征患病风险并未升高。世界卫生组织(WHO)全球疫苗 安全咨询委员会声明,HPV疫苗的获益仍高于风险。

五、预防性HPV疫苗接种的推荐

        (一)女性免疫接种的推荐:已有多个指南委员会推荐应 用HPV预防性疫苗。各指南的常规免疫接种年龄段均相 同,但追加免疫年龄范围有所不同。 美国免疫接种实践咨询委员会(ACIP)推荐11~12岁女 孩接种HPV疫苗,接种年龄可低至9岁,以预防疫苗针对的 HPV型所致宫颈癌、阴道癌和外阴癌及相关前驱病变。推荐 用4价或9价HPV疫苗预防肛门癌、前驱病变及女性生殖器 疣。未接种过或未完成疫苗系列接种的13~26岁女性可补 接种。推荐用9价疫苗,因覆盖HPV型较多,已完成另一种 HPV疫苗系列接种的个体不需要重复接种9价疫苗。 美国儿科学会(AAP)、美国家庭医师学会(AAFP)以及 美国妇产科医师学会(ACOG)的推荐与ACIP指南基本一 致。美国癌症学会(ACS)指南推荐的接种年龄与ACIP相似, 但其推荐未接种疫苗或未完成疫苗系列接种的13~18岁女 性须追加接种,并指出无足够证据推荐或反对19—26岁女 性进行疫苗接种。 WHO意见书建议9~13岁女性是HPV免疫接种的主要 目标人群。还指出,地方公共卫生规划只有在以下情况下才 推荐年龄较大女性接种HPV疫苗:能负担疫苗费用、符合成 本效果且不会转移主要目标人群疫苗接种资源和宫颈癌筛查 资源。美国疾病控制中心(CDC)2016年推荐年龄9~14岁 男女青少年接种2个剂量,间隔6个月。2价,4价和9价疫 苗的几项随机研究证实,9—14岁女性青少年2剂量接种方案 的免疫原性反应不差于3剂量接种。但CDC建议15~26岁 人群以及免疫功能低下者应维持3剂量接种方案。 HPV疫苗接种年龄的推荐:临床试验显示,HPV疫苗接 种对未感染HPV的个体最有效,故HPV免疫接种最佳时间 为首次发生性行为前,随后接种年龄放宽到26岁,因大于 26岁仍有HPV感染风险。并提出一个新的概念,即“HPV. FASTER”计划,放宽女孩和妇女的接种年龄(9~45岁)并配 合30岁以后的HPV检测筛查。已有2个Ⅲ期临床试验支 持该计划,并已在11个欧洲国家实施。

        (二)男性HPV疫苗免疫接种的推荐:2009年ACIP发布 声明,男性可接种4价HPV疫苗预防生殖器疣,并间接降低 女性HPV感染和宫颈癌风险。201 1年有证据表明4价疫苗 预防肛门癌前病变,ACIP更新了建议:男性11~12岁应常规 接种疫苗,13—2l岁可追加接种,22~26岁高危人群,如 MSM、免疫功能受损(包括HIV感染)男性,如果既往未接种 HPV疫苗,推荐接种。MSM更推荐接种覆盖HPV型更多的 9价疫苗。女性疫苗接种率低的情况下(美国目前情 况),男性疫苗接种的成本一效益可能更高。AIN史、生殖器 疣史或HPV感染病史均非HPV免疫接种的禁忌证。

        (三)特殊人群的免疫接种: 1.妊娠与哺乳期女性:尚无该疫苗对妊娠造成危害的证据,但不推荐妊娠期使用。已开始疫苗系列接种尚未完成 3次注射的孕妇,可在产后继续完成疫苗接种。亚单位疫苗 不影响母乳喂养婴儿安全,因此哺乳期女性可接受HPV系 列免疫接种。

        2.已有宫颈异常或生殖器疣的女性:有生殖器疣、异常 细胞学或非HPV疫苗覆盖型的HPV DNA检测结果阳性者, 疫苗接种仍能防护未感染HPV型感染。ACIP推荐上述任一 种病史的女性(年龄可高达26岁)进行免疫接种。不推荐巴 氏涂片试验作为HPV疫苗接种与否的评价手段。应告知患 者,HPV疫苗接种在首次发生性行为前的潜在获益最大,对 已存HPV感染或CIN作用有限。

        3.免疫抑制或免疫功能受损的宿主:移植受者和HIV感 染者,尤其CD4计数低的患者感染HPV及相关肿瘤的风险 较高。对HIV感染的成年男性、16~23岁女性以及7~12岁 男孩和女孩接种4价疫苗的研究表明,该疫苗具有免疫原性 和较好安全性,但有效性评估研究还在进行中。ACIP推荐 对尚未接种HPV疫苗的免疫功能受损的26岁及以下患者进 行HPV疫苗接种。

六、预防性HPV疫苗的展望

        第2代HPV L1 VLP疫苗:已上市的3个疫苗在昆虫和 酵母细胞中制备,生产制备工艺复杂而价格昂贵。有多个国 家正致力于提高疫苗生产效力的研究,如HPV L1 VLP疫苗 用酿酒酵母、大肠杆菌表达系统和甲基营养酵母菌种 [methylotrophic yeast species,如多形汉逊酵母(H polymorpha)、巴斯德毕赤酵母(P.pastoris)]表达体系等制备, 并已进入临床前研究或I~Ⅲ期临床研究沾。 以L2为基础的疫苗:以HPV病毒结构蛋白L2为基础的 HPV疫苗可能有较大潜力。如将L2蛋白抗原表位表现在一 个携带蛋白如肽多聚体上,再结合融合分子,以提高L2免疫 原性。有学者构建了一个HPVl6 L1 VLP嵌合疫苗提呈 HPVl6 RGl L2表位,结果显示可有效预防阴道黏膜感染高 危型HPVl6、18、45、31、33、52、58、35、39、51、59、68、56、73、 26、53、66、34假病毒以及低危型HPV6、43和44,可预防多 个型别HPV感染,降低疫苗价格。

七、结语

        预防性HPV疫苗已应用10余年,并已接种1.18亿女 性。临床前研究和部分国家地区的常规接种数据显示具有 较好的HPV感染预防作用及对HPV相关肿瘤的预防作用、 部分HPV型别的交叉预防作用及较好的安全性。国际上多 个指南推荐进一步放宽免疫接种年龄。2价疫苗的高性价 比使其仍被推荐使用。然而预防性疫苗只能预防一些常见 HPV型感染,不能清除已存HPV感染,不能治疗已有HPV相 关病损和恶性肿瘤。

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