皮肤性病

腺样囊性癌恶性表型与SNAI和EMT相关性的研究进展

作者:佚名 来源:口腔颌面外科杂志 日期:2017-06-17
导读

          腺样囊性癌(adenoidcysticcarcinoma,ACC)是涎腺中常见的恶性肿瘤,具有病程缓慢、血行播散倾向、神经浸润等生物学特征,且手术难以完全切除,有抵抗全身化疗和常规放疗等临床特性,给治疗带来了极大困难。

关键字:  腺样囊性癌 

        腺样囊性癌(adenoidcysticcarcinoma,ACC)是涎腺中常见的恶性肿瘤,具有病程缓慢、血行播散倾向、神经浸润等生物学特征,且手术难以完全切除,有抵抗全身化疗和常规放疗等临床特性,给治疗带来了极大困难。上皮间充质转化(epithelialmesenchymaltransition,EMT)在肿瘤的侵袭转移过程中发挥着重要的作用。最近研究显示,EMT中重要过程均需SNAI基因转录参与,提示SNAI对EMT的产生起到核心作用。但其在ACC转移侵袭过程中是否起着同样的作用,尚不清楚。此篇综述就EMT侵袭转移机制及核心转录基因SNAI的作用,结合ACC做以下阐述。

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        对于大多数肿瘤,恶性发展走向是伴随上皮分化的缺失和对间充质细胞的表型转化展开的。上皮细胞和间充质细胞分别为2种不同的细胞体系,具有不同的基因表达谱系,从而使其各自具有不同的生物学特征。肿瘤细胞从主瘤体中脱离,首先需要失去上皮细胞特性,减少或降低细胞支架束缚,去掉细胞极性,降低细胞间黏附力。失去了上皮细胞特性的肿瘤细胞常常伴随着细胞移动能力的增强,表达间充质细胞基因,转变成具有部分间充质细胞特性的形态,这个过程被称为上皮间充质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)。

        EMT使肿瘤细胞失去了接触抑制、改变了生长的控制、增强了侵袭性,这些恶性表型在分子及形态学层面表明了EMT与肿瘤较差的组织分化程度、破坏组织结构完整性的能力和肿瘤细胞远处高转移率相关。因此EMT常常被假定认为是肿瘤侵袭和远处转移必然存在且必不可少的过程。其机制包括:①上皮细胞标记物表达下调及获得间充质细胞标记物的高表达;②细胞间黏附连接及紧密连接的丧失;③细胞形态改变及细胞骨架重塑。

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        E-钙黏蛋白(E-cadherin)是一种跨膜蛋白,位于基底膜的细胞链接处,是上皮细胞最重要的分子标记物。E-cadherin调控形成黏附连接,从而在基底层的表面形成一个黏性的、连续的附着带。相对于分化良好的上皮细胞,间充质细胞不需要坚固的细胞间连接。黏附连接的缺失使细胞具有更高的分离倾向,同时降低了对淋巴管的剪切力,更不易被淋巴系统所截获。抑制E-cadherin的表达能导致上皮细胞更易侵入多种组织或底物。E-cadherin的失表达不但可以降低肿瘤细胞黏附力,促进肿瘤细胞的被动传播和主动侵袭,还被认为是临床预后较差的一个重要指标。

        E-cadherin的表达缺失在ACC进程中起到关键作用,且组织学分化程度及预后越差的ACC患者,E-cadherin的失表达程度越高。同时Ecadherin也成为抗侵袭药物的靶向位点,因此抑制E-cadherin的表达成为EMT过程中各个相关转录因子调节的核心部分。恶性肿瘤发展过程中除了膜蛋白的表达降低及细胞连接的丧失,另一个重要的恶性表型即是增加间充质细胞标志物的表达。例如中间丝波形蛋白(intermediatefilamentproteinvimentin,Vimentin)。Vimentin附着在细胞核、内质网及线粒体的旁边或末端,因而其在支撑及锚固细胞器、维持细胞形状及稳定细胞骨架中扮演重要角色。

        ACC中Vimentin的高表达与转移、侵袭呈正相关。Vimentin作为抗肿瘤药物的新靶点,如醉茄素A(withaferin-A,WFA)对亲Vimentin的肿瘤细胞,呈较强的诱导细胞凋亡的作用。

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        SNAI1/SNAI2以往被称作Snail/Slug,是锌指家族转录因子成员,其最知名的一个功能是诱导EMT。SNAI是E-cadherin的上游转化调节因子,SNAI诱导EMT部分原因是由于直接抑制Ecadherin基因转录,降低E-cadherin的表达,从而减少细胞间连接,进而增加肿瘤细胞的侵袭。SNAI基因是EMT现象的焦点,在Wang的综述中详细阐述了多种参与激活SNAI的信号通路。例如表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、纤维母细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)、肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)、转化生长因子β(transforminggrowthfactorβ,TGFβ)、WNTs等。

        除了以上因子在转录水平调控SNAI,其活动也受其亚细胞定位调节。目前知道至少2种激酶,包括糖原合成酶激酶3(Glycogensynthasekinase-3,GSK-3)和p21活化激酶(p21-activatedkinase,PAK1),以及锌离子转运蛋白LIV1参与。Jiang的研究表明SNAI1在ACC组织中的表达率达58.68%,且在恶性程度较高的实性型中表达程度,明显高于恶性程度相对较低的筛状型或管状型。同时结合临床资料分析还发现SNAI1的高表达与噬神经侵袭及局部复发和远处转移有关。此外在胃癌、肝癌、乳腺癌等恶性肿瘤中均发现了SNAI的高表达,且SNAI的激活过程在肿瘤侵袭发生之前,所以SNAI被广泛认为是恶性肿瘤的早期标记物。在另一个针对结肠癌的研究中发现,SNAI不但可以降低E-cadherin的表达,同时抑制了维生素D受体基因(vitaminDreceptorgene,VDR)的表达,且VDR的表达降低与临床预后相关。近期的研究使我们了解到,SNAI应该可以作为抗侵袭药物治疗的新靶点深入研究。

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        4.1不同的信号通路诱导SNAI产生EMT。

        标记蛋白及众多信号通路参与诱导SNAI核心过程并最终导致EMT。SANI基因是EMT的核心焦点。众多信号通路参与EMT,且均直接或间接通过SNAI基因导致EMT的发生。另外,此流程中SNAI除了受众多因子在转录水平调控,也受到其亚细胞定位的调整,目前所知,激酶GSK3和锌离子转运蛋白LIV1参与调控。VDR与SNAI及E-cadherin存在某种联系,但维生素D具体如何抑制肿瘤机制尚不明确。

        4.2TGF-β1信号通路

        转化生长因子-β1(transforminggrowthfactorβ1,TGF-β1)是转化生长因子-β(transforminggrowthfactorβ,TGF-β)家族中人类组表达最活跃的一个细胞因子,其能显著抑制恶性肿瘤细胞增殖的同时促进凋亡。TGF-β1能促进SNAI在细胞中的表达,从而抑制E-cadherin的分泌。同时在体外,ACC细胞转染TGF-β1,细胞形态学发生改变,同时侵袭能力同比增加。在体内,小鼠接种转染TGF-β1的ACC细胞,表现出更高的转移倾向。

        4.3Wnt信号通路

        融合(integrationgene,int)/无翅(Winglessgene,Wg)家族基因(int/Winglessgenefamily),现统一命名为Wnt,Wnt基因编码的蛋白由分泌信号蛋白家族组成,其功能涉及细胞增殖、运动、形态改变及器官发育等。目前,Wnt通过3种信号通路识别:①β-catenin通路;②细胞极性通路;③Wnt钙离子通路。β-catenin基因在ACC细胞系中表达且定位在细胞壁上。

        4.4FGF信号通路

        纤维母细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)是肝素钠结合生长因子家族相关成员,FGF转录激活SNAI。Vékony观察到约有61%的ACC中FGF基因位点表达活跃,且其在高迁移组ACC细胞系中,FGF11(17p13.1)和FGFR3(4p16.3)复制增加明显,提示FGF不但在ACC发生细胞分裂中扮演重要角色,而且与肿瘤细胞侵袭也息息相关。

        4.5EGF信号通路

        表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)是一种多肽类激素,其受体EGFR是ErbB受体酪氨酸激酶家族中的一员,是原癌基因c-erbB1的编码基因,经过转化后启动下游GSK3/Akt信号通路。EGF和EGFR已经证实能与β-catenin相互作用,导致β-catenin磷酸化和E-cadherin介导黏附连接的瓦解。Schonrath的研究指出,在鳞状细胞癌中EGF可以有效的刺激产生EMT现象。Huang在体外研究中发现,阻断EGFR能够抑制ACC细胞的生长。

        4.6Integrin信号通路

        整合素(Integrin)是重要的、最具特征性的跨膜受体,在细胞运动过程中介导细胞外基质和肌动蛋白细胞骨架之间动态的相互作用。SNAI通过调节Integrin的表达调控细胞连接。αvβ6是integrin家族成员,αvβ6介导并触发一系列细胞内信号转导通路。其表达能在多种上皮源性肿瘤中促进EMT的发生。Siu在ACC中发现αvβ6在恶性程度较高的实性型中表达程度明显高于恶性程度相对较低筛管状型。整合素连接激酶(integrin-linkedkinase,ILK)是一个多结构域的蛋白,是一种PI3激酶(PI3K)依赖的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和衔接蛋白重复序列,是一种细胞内外基质的多功能调节器。ILK形成一种支架复合体及信号通路,连接Integrin和肌动蛋白细胞骨架,介导细胞黏附,通过活化转录因子调节基因表达,参与肿瘤细胞定殖生长和存活,调控细胞周期、细胞运动和收缩及肿瘤血管生成。Integrin通过ILK调节SNAI1使E-cadherin分泌减少。

        有研究证实高浓度的ILK能诱导肿瘤发生,且ILK抑制剂能显著抑制肿瘤细胞的生长。ILK调节SNAI的转录,同时这个反应又受SNAI的5号启动子调节,我们将这种调节称作:“Snail和ILK反应元件”(snailILKresponsiveelement,SIRE)。Zhao对98例来自不同部位的ACC病理标本进行研究,显示ILK的高表达明显与TNM分期、转移、复发呈正相关。提示其在ACC转移侵袭中扮演者重要角色。

        4.7锌离子转运蛋白LIV1和介导磷酸化的GSK-3

        LIV1又被称作锌离子转运体6(ZIP6),LIV1激活SNAI,使得SNAI功能上调。LIV1是雌激素受体(estrogenreceptor,ER)通路的目标传输器,且ER通路与SNAI的表达也相关。下调ILV1能够抑制食管癌细胞的增殖和侵袭。GSK-3对维持上皮细胞结构和调节SNAI的表达至关重要,SNAI是GSK-3的直接靶向目标。GSK-3通过磷酸化阻断SNAI转录有2种方式:①促进SNAI的降解;②阻止SNAI细胞核位点的定位。GSK-3在阻止EMT中起到重要作用,抑制GSK-3的表达,细胞能维持E-cadherin的表达水平,稳固细胞连接,阻止转移及侵袭。Shimoda在体外证实ACC高转移细胞株中LIV1和GSK-3均呈高表达,提示其可能参与ACC的转移和侵袭。

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        EMT已经成为衡量恶性肿瘤转移和侵袭的重要指标,但EMT过程、机制复杂,有多条途径交叉协同或协助调节,共同作用肿瘤细胞产生表型改变。SNAI作为EMT的核心转录因子,抑制SNAI基因的转录将可能成为抑制肿瘤侵袭药物的重要靶向位点。但参与SNAI转录的信号通路及特异性蛋白众多,且功能交叉,给靶向治疗药物的研制带来了新的挑战。ACC患者死亡的主要原因是术后复发及远处转移,但其具体机制及过程却知之甚少。限制我们深入探究这一过程的难点在于,我们无法在体内直观完整地观察这一现象。而且单纯EMT并不能完整描述ACC各亚型的发展过程。可能EMT只是ACC转移和侵袭过程中的一部分,但是非常重要而且有助于推进肿瘤发展的一个重要机制。目前荧光标记肿瘤细胞并采用体外荧光显微镜观察已经为我们打开了一扇大门。相信不远的将来,我们将会更加深入的了解EMT,了解SNAI,了解ACC的转移和侵袭机制,最终战胜恶性肿瘤。

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